N-nitrozoduloksetyna ponad limitem. Wycofanie Dutilox przypomina o wyzwaniu nitrozoamin w produkcji leków

Problem zanieczyszczeń nitrozoaminowych pozostaje jednym z istotnych wyzwań jakościowych dla producentów produktów leczniczych. Kolejny przypadek na polskim rynku pokazuje, że mimo kilku lat intensywnych działań regulatorów, rozwoju metod analitycznych oraz wdrażania ocen ryzyka kwestia ta nadal wymaga aktywnego zarządzania przez producentów i podmioty odpowiedzialne. Główny Inspektor Farmaceutyczny wycofał z obrotu produkt leczniczy Dutilox po stwierdzeniu przekroczenia dopuszczalnego poziomu N-nitrozoduloksetyny. Z perspektywy przemysłu wydarzenie to ma znaczenie szersze niż samo wycofanie konkretnego produktu – zwraca uwagę na konieczność ciągłego monitorowania ryzyka powstawania NDSRI, skuteczności strategii kontroli oraz zmian zachodzących w produkcie w całym jego cyklu życia.

Informacja o sprawie została opublikowana 26 sierpnia 2026 r. Według przekazanych danych Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych poinformował Głównego Inspektora Farmaceutycznego o przekroczeniu dopuszczalnego poziomu zanieczyszczenia N-nitrosoduloxetine. Oficjalny Rejestr Decyzji GIF wskazuje, że 25 sierpnia wydano dwie decyzje dotyczące produktu Dutilox w postaci twardych kapsułek dojelitowych, obejmujące moce 30 mg i 60 mg. Podmiotem odpowiedzialnym jest Farmak International Sp. z o.o. Decyzje obejmują wycofanie wskazanych prezentacji produktu z obrotu na terenie Polski oraz zakaz wprowadzania do obrotu kolejnych opakowań objętych decyzjami.

Nitrozoaminy pozostają problemem całego cyklu życia produktu

Obecność nitrozoamin w produktach leczniczych znalazła się pod szczególną obserwacją europejskich regulatorów po wykryciu w 2018 r. zanieczyszczeń tej grupy w lekach z grupy sartanów. Od tego czasu podejście regulacyjne znacząco się rozwinęło. Europejska Agencja Leków wymaga od podmiotów odpowiedzialnych nie tylko przeprowadzenia oceny ryzyka, ale również jej aktualizacji w przypadku pojawienia się nowych informacji dotyczących procesu, substancji czynnej, substancji pomocniczych, materiałów opakowaniowych lub warunków przechowywania.

EMA podkreśla obecnie, że odpowiedzialność za ryzyko nitrozoamin nie kończy się wraz z wykonaniem jednorazowego przeglądu produktu. Podmioty odpowiedzialne powinny monitorować i ograniczać to ryzyko przez cały cykl życia produktu leczniczego oraz współpracować w tym zakresie z producentami substancji czynnych i produktu gotowego. Jeżeli w wyniku badań zostanie potwierdzona obecność nitrozoaminy, odpowiedni organ powinien zostać poinformowany, a w przypadku przekroczenia ustalonego acceptable intake konieczne może być wdrożenie kolejnych działań regulacyjnych i jakościowych.

Przypadek duloksetyny jest szczególnie interesujący z technologicznego punktu widzenia, ponieważ N-nitrozoduloksetyna należy do grupy zanieczyszczeń strukturalnie związanych z substancją czynną, określanych jako nitrosamine drug substance-related impurities, czyli NDSRI. W przeciwieństwie do części klasycznych nitrozoamin, które mogą powstawać na przykład wskutek obecności określonych reagentów lub zanieczyszczeń w procesie syntezy API, NDSRI mogą być tworzone w wyniku nitrozowania fragmentu strukturalnego samej substancji czynnej lub związku z nią blisko spokrewnionego.

To sprawia, że identyfikacja źródła problemu i jego eliminacja mogą być bardziej złożone niż prosta zmiana jednego parametru technologicznego.

Sama zgodność API może nie wystarczyć

Jedną z kluczowych lekcji wynikających z doświadczeń europejskiego rynku jest konieczność patrzenia na ryzyko nitrozoamin nie tylko przez pryzmat specyfikacji dostarczanej substancji czynnej. Źródła ryzyka mogą znajdować się na wielu etapach procesu: w syntezie API, jakości stosowanych reagentów i rozpuszczalników, procesach odzysku materiałów, substancjach pomocniczych zawierających śladowe ilości azotynów, wodzie procesowej, warunkach suszenia, granulacji, przechowywania czy nawet w interakcjach zachodzących już w gotowej formulacji.

W przypadku NDSRI szczególnie istotna staje się możliwość powstawania zanieczyszczenia podczas przechowywania produktu. Oznacza to, że wynik uzyskany bezpośrednio po produkcji nie zawsze opisuje sytuację, która wystąpi pod koniec deklarowanego okresu trwałości. Strategia kontroli powinna zatem uwzględniać nie tylko badania zwalniające serię, lecz również odpowiednio zaprojektowane badania stabilności i ocenę trendów.

Dla działów Quality Assurance i R&D oznacza to potrzebę łączenia danych z wielu źródeł. Analiza procesu technologicznego powinna być powiązana z wiedzą dotyczącą mechanizmu powstawania konkretnej nitrozoaminy, charakterystyki substancji pomocniczych, parametrów mikrośrodowiska formulacji i warunków przechowywania.

Analityka schodzi do bardzo niskich poziomów

Drugim wyzwaniem pozostaje analityka. Kontrola nitrozoamin wymaga oznaczania zanieczyszczeń na bardzo niskich poziomach, dlatego stosowane metody muszą zapewniać odpowiednią selektywność, czułość i odporność na interferencje ze strony matrycy produktu.

W przypadku N-nitrozoduloksetyny publikowane były już metody wykorzystujące wysokosprawną chromatografię cieczową sprzężoną ze spektrometrią mas. W badaniu opublikowanym w „Biomedical Chromatography” zaproponowano i zwalidowano metodę UHPLC-MS przeznaczoną do oznaczania N-nitrozoduloksetyny w chlorowodorku duloksetyny. Pokazuje to, jak wyspecjalizowane staje się obecnie zaplecze analityczne wymagane do zarządzania ryzykiem NDSRI.

Nie chodzi jednak wyłącznie o osiągnięcie odpowiednio niskiej granicy oznaczalności. Metoda powinna być adekwatna do konkretnego produktu, przewidywanego poziomu zanieczyszczenia i matrycy oraz umożliwiać uzyskanie danych, na podstawie których można podejmować decyzje dotyczące zgodności serii i skuteczności wdrożonych działań naprawczych.

Dla przedsiębiorstw, które nie dysponują własnym zapleczem LC-MS/MS lub UHPLC-MS, oznacza to również rosnące znaczenie kwalifikacji laboratoriów kontraktowych oraz zarządzania transferem metod analitycznych.

CAPA nie może ograniczać się do dodatkowego badania produktu

Jeżeli nitrozoamina zostaje wykryta powyżej dopuszczalnego poziomu, samo zwiększenie częstotliwości badań nie rozwiązuje przyczyny problemu. Wymagane jest ustalenie mechanizmu powstawania zanieczyszczenia oraz zaprojektowanie odpowiednich działań korygujących i zapobiegawczych.

EMA wskazuje, że podmioty odpowiedzialne powinny wdrażać corrective and preventive actions oraz odpowiednio aktualizować pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, jeśli rozwiązanie problemu wymaga zmian w procesie wytwarzania lub formulacji. Organ przypomina również, że producenci i MAH powinni stosować środki zapobiegawcze ograniczające ryzyko powstawania nitrozoamin zarówno podczas wytwarzania, jak i przechowywania produktu.

Potencjalne rozwiązanie może więc wymagać zmiany dostawcy lub jakości substancji pomocniczej, ograniczenia zawartości azotynów, zmiany parametrów procesu, modyfikacji formulacji, zastosowania odpowiedniego inhibitora reakcji nitrozowania albo zmiany systemu opakowaniowego i warunków przechowywania. Każda z tych ingerencji może jednak wpływać na inne krytyczne atrybuty jakościowe produktu, dlatego musi zostać oceniona również z punktu widzenia stabilności, uwalniania substancji czynnej czy biodostępności.

Właśnie dlatego kontrola NDSRI jest w praktyce zadaniem interdyscyplinarnym, obejmującym development, produkcję, QC, QA, regulatory affairs, toksykologię oraz zarządzanie dostawcami.

Risk assessment powinien pozostawać dokumentem żywym

Europejska Agencja Leków wyraźnie wskazuje, że podmioty odpowiedzialne mają obowiązek monitorowania ryzyka nitrozoamin przez cały cykl życia produktu. Aktualna dokumentacja EMA obejmuje ocenę ryzyka, badania potwierdzające oraz wdrożenie niezbędnych zmian w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu. Co istotne, mimo że pierwotne terminy europejskiego „call for review” już minęły, obowiązek raportowania nowych informacji i aktualizacji wcześniejszych ocen pozostaje aktualny.

W praktyce oznacza to, że ocena przeprowadzona kilka lat temu nie powinna być traktowana jako dokument zamknięty. Nowy dostawca API, zmiana procesu syntezy, nowa substancja pomocnicza, zmiana miejsca wytwarzania, wydłużenie shelf life, zmiana opakowania czy nowe dane naukowe dotyczące mechanizmu powstawania konkretnego NDSRI mogą stanowić przesłankę do ponownego przeanalizowania ryzyka.

To istotna zmiana w podejściu do jakości. Nitrozoaminy przestały być jednorazowym projektem regulacyjnym realizowanym w odpowiedzi na kryzys z 2018 r. i stały się stałym elementem pharmaceutical quality system.

Co ten przypadek oznacza dla producentów?

Decyzje dotyczące Dutilox pokazują przede wszystkim, że system nadzoru nad nitrozoaminami funkcjonuje również kilka lat po pierwszej fali szeroko zakrojonych przeglądów produktów. Dla producentów oznacza to konieczność utrzymywania zdolności do szybkiej oceny sygnału jakościowego, wykonania badań potwierdzających, identyfikacji root cause i wdrożenia CAPA.

Znaczenia nabiera również jakość współpracy w całym łańcuchu dostaw. MAH może nie być bezpośrednim producentem API ani produktu gotowego, ale pozostaje odpowiedzialny za jakość produktu wprowadzanego na rynek. Dlatego informacje dotyczące procesu wytwarzania, zmian technologicznych i wyników badań powinny być dostępne w takim zakresie, aby umożliwiały rzeczywistą ocenę ryzyka.

Przypadek N-nitrozoduloksetyny przypomina jednocześnie, że kontrola zanieczyszczeń nie może być traktowana wyłącznie jako zagadnienie laboratoryjne. To element zarządzania całym procesem – od developmentu i kwalifikacji materiałów, przez walidację i kontrolę procesu, po stabilność produktu i zarządzanie zmianami.

W branży farmaceutycznej, w której wymagania dotyczące NDSRI nadal ewoluują wraz z rozwojem wiedzy toksykologicznej i analitycznej, przewagę jakościową będą miały przedsiębiorstwa zdolne do łączenia danych technologicznych, analitycznych i regulacyjnych oraz reagowania na ryzyko jeszcze przed wystąpieniem niezgodności na rynku.